Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)
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Was ist die Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL)?
Die CLL ist die häufigste leukämische Erkrankung in Mitteleuropa. Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 70 und 75 Jahren, mit einer großen Altersspannbreite. Verwandte ersten Grades von Betroffenen haben ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer CLL, aber auch der vermehrte Kontakt mit Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol, ist als CLL-Risikofaktor ermittelt worden.1
Mögliche Symptome umfassen u.a. geschwollene Lymphknoten, eine vergrößerte Milz oder Leber, erhöhte Infektanfälligkeit und Müdigkeit. Die Diagnose CLL wird vordergründig auf Basis einer körperlichen Untersuchung und einer Blutuntersuchung gestellt. Molekulardiagnostische Untersuchungen können wichtige zusätzliche Informationen zum wahrscheinlichen Krankheitsverlauf geben und die Therapiewahl maßgeblich beeinflussen.1
Derzeit ist die Therapie der CLL im Wandel. Die optimale Kombination der unterschiedlichen aktuell zur Verfügung stehenden CLL-Therapeutika ist ebenso wenig abschließend etabliert wie die optimale Reihenfolge ihres Einsatzes. Generell gilt: Eine antineoplastische Behandlung wird erst bei Symptomen initiiert. Anstelle des früheren Standards der Chemoimmuntherapie werden zunehmend gezielte Inhibitoren eingesetzt, welche in die Signalwege der Krebszelle eingreifen.1
Zahlen, Fakten und Grundlagen
Die CLL ist eine bösartige Erkrankung des lymphatischen Organsystems, die biologisch und klinisch heterogen ist. Sie zählt zu den Non-Hodgkin-Lymphomen und zeichnet sich durch eine übermäßige Vermehrung bestimmter weißer Blutzellen, den B-Lymphozyten bzw. B-Zellen, aus. Im Gegensatz zu anderen Non-Hodgkin-Lymphomen verläuft die CLL immer leukämisch: Die entarteten Lymphomzellen finden sich also nicht nur in den Lymphknoten, der Milz oder dem Knochenmark, sondern lassen sich auch im Blut nachweisen.2
Ursachen und Risikofaktoren
Trotz intensiver Forschung ist die Krankheitsursache der CLL bisher weitgehend ungeklärt, jedoch haben Kinder von Patient:innen mit CLL im Vergleich zur Normalbevölkerung ein höheres Risiko, im Laufe ihres Lebens selbst an einer CLL oder einem anderen Non-Hodgkin-Lymphom zu erkranken. Auch organische Lösungsmittel wie Benzol können das CLL-Risiko erhöhen.1
Welche Mechanismen spielen bei der CLL-Entstehung eine Rolle?
Die CLL entsteht aus reifen B-Zellen, welche auf ihrer Oberfläche bestimmte Eiweißmoleküle, sogenannte B-Zell-Rezeptoren, tragen. Diese binden unter normalen Bedingungen z. B. Krankheitserreger oder Schadstoffe und vermitteln so deren Zerstörung durch das Immunsystem. Im Laufe der CLL können B-Zell-Rezeptoren jedoch durch unbekannte Bindungspartner aktiviert werden, wodurch im Inneren der Zelle Signalwege angeschaltet werden, die zu einer vermehrten Zellteilung führen. Bestimmte, das Zellwachstum begünstigende Genveränderungen können hierbei ebenfalls zum Tragen kommen. Zusätzlich zur vermehrten Zellteilung können entartete Krebszellen dem natürlichen Zelltod entkommen, indem sie entsprechende Kontrollmechanismen des Körpers umgehen oder hemmen.1,2
Epidemiologie im Fokus – Wie häufig ist die CLL?
Die CLL ist die häufigste leukämische Erkrankung in den westlichen Industrieländern, sie macht ca. 30 % aller Leukämien und knapp 10 % aller Non-Hodgkin-Lymphome aus.2 In Deutschland erkranken jährlich drei bis fünf von 100.000 Personen an einer CLL, Männer sind dabei doppelt so häufig betroffen wie Frauen.2,3 Nach aktuellen Daten aus den USA liegt das mediane Alter bei Diagnosestellung bei 70 Jahren, wenige Betroffene sind zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 45 Jahre. In den vergangenen 20 Jahren hat sich die Prognose von CLL-Patient:innen deutlich verbessert. Während die Zahl der Neuerkrankungen in diesem Zeitraum gleich blieb, stieg die relative 5-Jahres-Überlebensrate von ca. 66 % im Jahr 1975 auf ca. 88 % (gemessen in den Jahren 2013-2019).3
Derzeit ist in Deutschland kein CLL-Früherkennungsprogramm etabliert. Auch eine frühzeitige Diagnosestellung von Vorläuferformen der CLL führt nach derzeitigem Wissen nicht zu einem längeren Überleben der Betroffenen.4
Typische Symptome der CLL – Wie wirkt sich die Erkrankung auf den Körper aus?
Zu Beginn der CLL treten meist keine Beschwerden auf, häufig wird eine erhöhte Lymphozytenzahl zufällig bei einer routinemäßigen Blutuntersuchung festgestellt. Mit Fortschreiten der Erkrankung können Schwellungen der Lymphknoten (Fachbegriff: Lymphadenopathie) oder Vergrößerungen von Milz und Leber (Fachbegriff: Splenomegalie bzw. Hepatomegalie) auftreten. Durch die unkontrollierte Vermehrung der Leukämiezellen kann zudem die Bildung gesunder Blutzellen ins Stocken geraten, wodurch Betroffene anfälliger sind für Infektionen. Oft stellen sich die sogenannten B- oder begleitenden Symptome ein: unerklärliches Fieber, Nachtschweiß und ungewollter Gewichtsverlust.2
Verminderte Leistungsfähigkeit, Schwäche
Kurzatmigkeit
Müdigkeit
Auffällige Blässe
Vermehrtes Auftreten von blauen Flecken, Nasenbluten, Zahnfleischbluten
Diagnose CLL – Welche Tests werden durchgeführt und welche Faktoren müssen beachtet werden?
Welche Untersuchungen sind im Rahmen der Erstdiagnose angezeigt?
Besteht der Verdacht auf eine CLL, schließt sich eine Reihe diagnostischer Untersuchungen an.1,5 Zunächst werden Betroffene ausführlich über ihre Krankengeschichte und vorliegende Symptome befragt. Eine körperliche Untersuchung schließt sich an, um mögliche Lymphknotenschwellungen oder Organ-Vergrößerungen zu ertasten. Durch eine Blutuntersuchung kann der Befund dann im Labor gesichert werden. Nur wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind, liegt auch wirklich eine CLL vor:1
Blutbild:
- Nachweis von mindestens 5.000 klonalen B-Lymphozyten pro Mikroliter im peripheren Blut über mindestens drei Monate
- Vorherrschen kleiner, morphologisch reif wirkender Lymphozyten im Blutausstrich
Immunphänotypisierung:
- Vorhandensein bestimmter (CD19, CD23 und CD5) und gleichzeitiges Fehlen anderer (CD20, CD79b und FMC7) Eiweißmoleküle
- Alle B-Lymphozyten zeigen die gleichen Oberflächenmerkmale, sie stammen also sämtlich von derselben Ursprungszelle ab. Man bezeichnet solche Zellen als „monoklonal“.
Um die Diagnose CLL abzusichern, müssen daher verschiedene weiterführende Analysen erfolgen.1,5
Blutuntersuchung/Blutbild
Bei der Blutuntersuchung werden vordergründig Anzahl und Aussehen der B-Lymphozyten überprüft. Gleichzeitig kann jedoch auch die Zahl der verschiedenen Lymphozyten-Unterarten, der roten Blutkörperchen und der Blutplättchen sowie die Konzentration an Hämoglobin, dem roten Blutfarbstoff, untersucht werden. Spezielle Blutwerte geben zudem Anhaltspunkte auf den allgemeinen Gesundheitszustand, die Leber- und Nierenfunktion sowie mögliche Auswirkungen der CLL auf den Körper.
Immunphänotypisierung
Die Immunphänotypisierung ist ein zentraler Bestandteil der CLL-Diagnostik und liefert über die morphologische oder äußerliche Beurteilung der Krebszellen hinaus wichtige Informationen zu ihrer molekularen Beschaffenheit. Mithilfe von fluoreszent markierten, spezifischen Antikörpern wird das Vorhandensein oder das Fehlen verschiedener Oberflächenmarker auf den Tumorzellen nachgewiesen.
Genetische Untersuchung
Da bestimmte Veränderungen des Erbgutes einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf und die Therapiewahl haben können, sollte vor Einleitung der Behandlung zusätzlich eine genetische Untersuchung erfolgen. Hierbei kann ermittelt werden, ob Mutationen vorliegen, bestimmte Genabschnitte fehlen oder genetische Informationen auf Chromosomenebene verloren gegangen oder hinzugekommen sind.
Eine Ultraschalluntersuchung (Sonographie) ermöglicht es dem Arzt oder der Ärztin zu bestätigen bzw. auszuschließen, dass Milz, Leber oder Lymphknoten vergrößert sind. Andere bildgebende Verfahren spielen bei der Erstdiagnostik eine eher untergeordnete Rolle und kommen nur nach Bedarf zum Einsatz.1,5 Beispielsweise wird eine Computertomographie oder eine Röntgenaufnahme des Oberkörpers in der Regel nur dann durchgeführt, wenn ausgeschlossen werden muss, dass eventuelle Nebenwirkungen einer Therapie mit einer bereits vorliegenden eingeschränkten Organfunktion zusammenfallen würden. Ein Echokardiogramm sollte ergänzend angeordnet werden, wenn unter der Behandlung mit kardialen, also das Herz betreffenden, Nebenwirkungen zu rechnen ist.1 Im Rahmen der Diagnostik findet naturgemäß auch der Ausschluss anderer möglicher Erkrankungen statt, insbesondere die Abgrenzung gegenüber anderen Leukämien und leukämischen Lymphomen.1
Wieso wird die CLL in Stadien eingeteilt?
Mithilfe der Stadieneinteilung kann der Arzt oder die Ärztin abschätzen, wie weit die Krebserkrankung fortgeschritten ist und ob es sich um eine langsam oder schnell wachsende Form der CLL handelt. Sie erlaubt demnach eine Einschätzung zur voraussichtlichen Entwicklung der CLL sowie zur Art der nötigen Therapie.2 Das Stadium wird in der Regel nach den Kriterien der Binet-Klassifikation bestimmt: Diese berücksichtigt die Lymphozytenzahl im Blut, die Anzahl betroffener Lymphknotenregionen, eine etwaige Milz- oder Lebervergrößerung sowie eine eventuell vorliegende Anämie oder Verminderung der Blutplättchenzahl (Thrombozytopenie).1,2
Stadium | Definition |
|---|---|
Stadium | DefinitionThrombozyten ≥100.000 / μl unter 3 betroffenen Regionen2 (LK1, Leber oder Milz) |
Stadium | DefinitionThrombozyten ≥100.000 / μl 3 oder mehr betroffene Regionen2 (LK1, Leber oder Milz) |
Stadium | DefinitionThrombozyten < 100.000 / μl |
Legende:
1. LK = Lymphknoten;
2. zu den Regionen (n=5) zählen zervikale, axilläre, inguinale LK-Vergrößerungen (unilateral oder bilateral), sowie Leber- und Milzvergrößerungen (Erfassung nur durch körperliche Untersuchung).
Welche Rolle spielt die Genetik bei der CLL-Prognose?
Sogenannte prognostische Faktoren beschreiben den wahrscheinlichen weiteren Krankheitsverlauf eines Patienten oder einer Patientin. Ergänzend zur Stadieneinteilung können diese zusätzlichen, anhand von Blutuntersuchungen gewonnenen Informationen die Therapiewahl beeinflussen. Nach derzeitigen Kenntnissen ist ein ungünstiger Verlauf z. B. bei Vorliegen einer chromosomalen 17p13-Deletion, d. h. dem Verlust eines Abschnitts des Chromosoms 17p, weiterer Abweichungen auf chromosomaler Ebene (komplex aberranter Karyotyp) oder einer Veränderung im Gen TP53 zu erwarten. Ebenso spricht das Fehlen bestimmter Mutationen in der sogenannten IgHV-Genregion für ein voraussichtliches rasches Fortschreiten der CLL.2,6
Die Therapie der Chronischen Lymphatischen Leukämie
Gemäß Onkopedia-Leitlinie (Stand: Januar 2023) und neuesten Studienergebnissen sollten Betroffene mit CLL bloß dann eine Therapie erhalten, wenn eines der folgenden Kriterien vorliegt:1
- fortgeschrittenes Erkrankungsstadium (Binet C) oder
- frühes Krankheitsstadium (Binet A oder B), bei gleichzeitigem Vorhandensein von Symptomen.
Alle anderen Patient:innen sollten bis zum Auftreten von Beschwerden zunächst nur im Rahmen regelmäßiger Untersuchungen überwacht werden. Man spricht von einem abwartenden Vorgehen oder dem sogenannten Watch-and-Wait-Ansatz.1,7
Ist eine Behandlung angezeigt, so richtet sich die Therapiewahl nach dem Allgemeinzustand und dem genetischen Profil des Patienten oder der Patientin sowie eventuell vorliegenden, therapielimitierenden Begleiterkrankungen.1
Therapie der CLL – Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es?
Für die CLL-Behandlung sind inzwischen verschiedene Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen zugelassen. Mögliche Optionen in der Erstlinie umfassen eine zeitlich begrenzte oder eine Dauertherapie mit zielgerichteten Medikamenten sowie die zeitlich begrenzte, jedoch zunehmend seltener eingesetzte Chemoimmuntherapie. Die Stammzelltransplantation spielt in der Behandlung der CLL nur eine untergeordnete Rolle.1,7
Zielgerichtete Therapie
Wirkstoffe dieser Gruppe binden nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip gezielt an Strukturen auf oder in der Tumorzelle. Sie hemmen Signalwege, die bei der Entartung außer Kontrolle geraten sind, z. B. Prozesse, welche das Wachstum oder die Vermehrung der CLL-Zelle fördern bzw. ihr Absterben verhindern. Die zielgerichtete Therapie bewirkt somit entweder eine Zerstörung der Krebszellen oder sie verlangsamt/verhindert deren Vermehrung.1,7
Chemoimmuntherapie
Bei der Chemoimmuntherapie werden dem Patienten oder der Patientin zeitgleich eine Chemotherapie und ein zielgerichteter Antikörper (Immuntherapie) verabreicht. In Abhängigkeit von Alter und Gesundheitszustand können ein oder mehrere Chemotherapie-Medikament(e), sogenannte Zytostatika, zum Einsatz kommen. Die Chemotherapie unterbindet das Wachstum und die Vermehrung der sich schnell teilenden Krebszellen. Der Antikörper wiederum markiert durch spezifische Bindung an die Zelloberfläche entartete B-Lymphozyten und aktiviert so deren Zerstörung durch Immunzellen und andere Komponenten des Immunsystems. Die CLL-Zellen sterben in der Folge nach und nach ab.7
Aufgrund der Verfügbarkeit der wirksameren zielgerichteten Therapieoptionen erhalten Betroffene heutzutage nur noch selten eine Chemoimmuntherapie. Sie kann jedoch sinnvoll sein, wenn Patient:innen z. B. bestimmte Begleiterkrankungen aufweisen.1,7
Stammzelltransplantation
Bei der sogenannten allogenen Stammzelltransplantation (alloSZT) wird das blutbildende System des oder der Betroffenen ausgetauscht. Mithilfe einer hochdosierten Chemotherapie werden zunächst alle kranken blutbildenden Stammzellen im Knochenmark des Patienten oder der Patientin zerstört, anschließend werden gesunde Stammzellen von einem Spender oder einer Spenderin übertragen. Damit die fremden Zellen nicht abgestoßen werden, müssen die Gewebemerkmale von Spender:in und Empfänger:in weitgehend übereinstimmen. Geeignete Spender:innen sind daher oft nahe Blutsverwandte.7,8
Aufgrund der mit dem Verfahren assoziierten Risiken sowie der Verfügbarkeit wirksamer und sicherer zielgerichteter Substanzen empfehlen Fachleute die alloSZT derzeit nicht für die Erstlinie.
Studien zu neuartigen Therapiemöglichkeiten in der CLL
Verschiedene Studiengruppen untersuchen derzeit sowohl für die Erstlinientherapie als auch für die Zweitlinientherapie weitere neue, d. h. bei der CLL bisher nicht routinemäßig eingesetzte Behandlungsoptionen. Dabei wird die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit des neuen Wirkstoffs oder der neuen Wirkstoffkombination geprüft.
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Gibt es eine Heilung für CLL?
Keines der aktuell verfügbaren Medikamente kann die CLL zuverlässig heilen. Durch die modernen Wirkstoffe sind eine oder mehrere symptomfreie Phasen sowie ein verlängertes Gesamtüberleben heutzutage allerdings weitaus wahrscheinlicher als noch vor wenigen Jahren. Zwar ist die Stammzelltransplantation potenziell kurativ, jedoch ist das Verfahren riskant, die hochdosierte Chemotherapie kann den Körper schädigen und ein dauerhafter Erfolg ist nicht garantiert.1,9
Nachsorge und Verlaufskontrollen
Patient:innen mit CLL sollten während oder nach der Krebsbehandlung etwa alle 3–6 Monate bei einem Arzt oder einer Ärztin vorstellig werden. Diese Termine dienen dazu, einen Rückfall oder eventuelle Nebenwirkungen einer Therapie rechtzeitig zu erkennen und zu behandeln. Geachtet werden sollte z.B. auf das (Wieder-)Auftreten von B-Symptomen, Autoimmun-Phänomenen oder Infektionen. Neben der klinischen Untersuchung von Lymphknoten, Leber und Milz ist regelhaft auch eine Blutbilduntersuchung angezeigt.1,10
Worauf müssen Patient:innen besonders achten?
Patient:innen mit CLL haben ein erhöhtes Risiko, andere Tumorerkrankungen zu entwickeln – insbesondere weitere Leukämien, aber manchmal auch solide Tumoren. Es wird daher empfohlen, altersentsprechende Krebsfrüherkennungsuntersuchungen wahrzunehmen, regelmäßig die eigene Haut auf Veränderungen hin zu untersuchen, auf das Rauchen zu verzichten und einen gesunden Lebenswandel zu führen.10
Exkurs: Richter-Transformation
Bei etwa 5% aller Patient:innen kann sich aus einer CLL ein aggressives Lymphom entwickeln, bspw. ein aggressives Non-Hodgkin-Lymphom oder ein Hodgkin-Lymphom. Man spricht dann nach dem Erstbeschreiber von einer Richter-Transformation oder einem Richter-Syndrom.2
Die Diagnose eines Richter-Syndroms erfordert in der Regel die Entnahme einer Lymphknoten- oder Knochenmarksprobe, auch Biopsie, anhand derer die typischen bösartigen Zellen nachgewiesen werden. Im Rahmen der Behandlung kommt eine intensive Kombinationstherapie bestehend aus mehreren Chemotherapeutika und einem Antikörper zum Einsatz, welche jedoch nur selten erfolgreich ist. Auch intensivierte Strategien, wie z.B. die alloSZT, kommen nur für wenige Patient:innen infrage, da eine Transplantation neben einer sehr guten Fitness auch ein ausreichendes Ansprechen auf die vorherige Therapie erfordert.1,2
Janssen in der CLL-Therapie
Als Unternehmen engagieren wir uns seit 70 Jahren auf allen Ebenen im Kampf gegen Krebs: Gemeinsam haben wir Hürden gemeistert und große Durchbrüche erzielt – auf dem Gebiet der Chronischen Lymphatischen Leukämie ebenso wie bei anderen Krebsarten. Weitere Informationen rund um Janssen in der Onkologie sowie in der CLL-Therapie finden Behandler:innen auf der Produkt-Webseite hinter Login. Aufgrund des Heilmittelwerbegesetzes ist es uns untersagt, diese Fachkreis-Informationen öffentlich bereit zu stellen.
Weiterführende Informationen für Patient:innen und Angehörige
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Janssen in der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie
Unsere Vision bei Janssen ist eine Zukunft, in der Krankheiten wie Krebs der Vergangenheit angehören. Seit über 30 Jahren steht Janssen für intensive Forschung in der Onkologie. In dieser Zeit konnten wir unseren Beitrag leisten zu bedeutenden medizinischen Fortschritten, so auch in der Indikation der Chronischen Lymphatischen Leukämie.
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Quellen
- Onkopedia-Leitlinie Chronische Lymphathische Leukämie (CLL), Stand Januar 2023. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@guideline/html/index.html. Letzter Zugriff: 25.08.2023.
- Chronische lymphatische Leukämie. https://lymphome.de/chronisch-lymphatische-leukaemie. Letzter Zugriff: 25.08.2023.
- The Surveillance E, and End Results (SEER) Program of the National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Leukemia-Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html. Letzter Zugriff: 12.10.2023.
- Chronische lymphatische Leukämie: Risikofaktoren und Früherkennung. https://www.krebsinformationsdienst.de/tumorarten/cll-leukaemie-chronische-lymphatische/risikofaktoren-frueherkennung.php. Letzter Zugriff: 25.08.2023
- Untersuchungen bei einer chronischen lymphatischen Leukämie – Möglichkeiten der Diagnostik. https://www.krebsinformationsdienst.de/tumorarten/cll-leukaemie-chronische-lymphatische/diagnostik.php. Letzter Zugriff: 25.08.2023
- Wie kann der Krankheitsverlauf einer CLL abgeschätzt werden und welche Faktoren beeinflussen die Lebenserwartung? https://www.dcllsg.de/cll_info/prognose.php. Letzter Zugriff: 25.08.2023
- Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) – Behandlungsverfahren und Nebenwirkungen. https://www.krebsinformationsdienst.de/tumorarten/cll-leukaemie-chronische-lymphatische/therapie.php. Letzter Zugriff: 25.08.2023
- Transplantation von Blutstammzellen – Wissenswertes für Spender und Empfänger. https://www.krebsinformationsdienst.de/behandlung/blutstammzelltransplantation.php. Letzter Zugriff: 25.08.2023
- S3-Leitlinie Chronische lymphatische Leukämie (März 2018); Version 1.0; Online verfügbar unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/CLL/LL_CLL_Langversion_1.0.pdf, zuletzt aufgerufen: Oktober 2023.
- Chronische lymphatische Leukämie: Reha, Nachsorge und Verlaufskontrollen – So geht es nach der Behandlung der CLL weiter. https://www.krebsinformationsdienst.de/tumorarten/cll-leukaemie-chronische-lymphatische/reha-nachsorge-verlaufskontrollen.php. Letzter Zugriff: 25.08.2023
Zuletzt geändert am: 11.02.2022
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Dieser Text wurde von Sonja Njed-Asgari, Mitarbeiterin bei Janssen Deutschland und Mitglied des Janssen Exportenbeirats, geprüft. Lernen Sie unseren Expertenbeirat kennen.
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