Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Lungenkarzinom: Epidemiologie, Symptome, Diagnostik und Therapie
Das Lungenkarzinom, auch Bronchialkarzinom, ist in Deutschland bei Frauen der dritt-, bei Männern der zweithäufigste maligne Tumor.1,2 Der wichtigste Risikofaktor bleibt das Rauchen.
Symptome sind häufig (Blut-)Husten, Brustschmerzen oder Atemnot, daneben können auch ein starker Gewichtsverlust, Fieber oder Nachtschweiß auftreten. Bei der Diagnose kommen verschiedene bildgebende Verfahren sowie Labor- und Gewebeuntersuchungen zum Einsatz.1
Noch bis vor Kurzem hauptsächlich in kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom eingeteilt, wird das Lungenkarzinom heute in verschiedene, biologisch unterschiedliche Entitäten mit eigenen Behandlungskonzepten gegliedert.1
Behandlung und Prognose von Betroffenen werden u. a. bestimmt durch Erkrankungsstadium, onkogene Treibermutationen, Histologie, Geschlecht, Allgemeinzustand und Komorbiditäten.
Therapieoptionen sind Operation, Bestrahlung und systemische Therapie, häufig kombiniert als multimodales Konzept. Patient:innen mit NSCLC haben in frühen und in einem Teil der fortgeschrittenen Stadien einen kurativen Therapieanspruch, für die große Mehrzahl der Betroffenen im Stadium IIIB/C und IV ist die Therapie palliativ.1
In den letzten Jahren hat der Einsatz von Immun- und zielgerichteten Therapien die Überlebenschancen vieler Betroffener deutlich verbessert. Um für solche Therapien geeignete Patient:innen zuverlässig zu identifizieren, sind molekulardiagnostische Untersuchungen essenziell.1
Zu den Inhalten für
Patient:innen
Lungenkarzinom: Fakten und Grundlagen
Lungenkarzinome gehen durch einen mehrstufigen Prozess aus Epithelzellen der Lunge hervor. Lungenkarzinom ist jedoch nicht gleich Lungenkarzinom: So werden neben histologischen Merkmalen zunehmend auch molekulare Eigenschaften für die Einteilung unterschiedlicher Entitäten herangezogen.1
Lungenkarzinom-Subtypen: NSCLC oder SCLC, Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom?
In Therapie-orientierten Leitlinien werden klein- und nicht-kleinzellige Karzinome (small-cell lung cancer, SCLC, bzw. non-small cell lung cancer, NSCLC) unterschieden. Bei nicht-kleinzelligen Karzinomen wird weiter nach histologischen, genetischen und immunhistochemischen Parametern differenziert.1 Die aktuelle histologische Klassifikation des NSCLC schließt neben den Adenokarzinomen – der häufigsten Unterform –, Plattenepithelkarzinomen und dem großzelligen Karzinom neuerdings auch neuroendokrine Tumore ein. Innerhalb dieser Gruppen werden teils weitere Varianten unterschieden.1
Häufigkeiten klein- und nicht-kleinzelliger Karzinome
in Deutschland
Häufigkeiten histologischer NSCLC-Subgruppen
in Deutschland
Wer erkrankt an einem Lungenkarzinom?
Epidemiologie: Lungenkarzinom bleibt eine der häufigsten Krebserkrankungen
Epidemiologie des Lungenkarzinoms in Deutschland
Weltweit war das Lungenkarzinom im Jahr 2020 mit etwa 2,2 Mio. neu diagnostizierten Fällen die zweithäufigste Krebsart und machte den Hauptanteil krebsbedingter Sterbefälle aus.3 In den deutschsprachigen Ländern ist das Lungenkarzinom bei Frauen der dritt-, bei M ännern der zweithäufigste maligne Tumor.1 Bei Frauen stellte es im Jahr 2020 die zweihäufigste, bei Männern hingegen die häufigste krebsbedingte Todesursache dar.2
Obwohl sich Diagnose und Therapie in den vergangenen Jahren rasant weiterentwickelt haben, gehört das Lungenkarzinom weiterhin zu den prognostisch ungünstigen Tumoren: Noch immer besteht in bestimmten biologischen Entitäten ein hoher medizinischer Bedarf.1,2
Risikofaktoren für Lungenkarzinome sind vielfältig
Das Risiko, an einem Lungenkarzinom zu erkranken, kann durch verschiedene exogene (äußere) und endogene (körpereigene) Faktoren begünstigt werden. Rauchen, insbesondere in aktiver Form aber auch als Passivrauchen bleibt der bedeutendste exogene Risikofaktor und so zählen Raucherprävention und -entwöhnung zu den wichtigsten Strategien, um das Risiko für die Entstehung eines Lungenkarzinoms zu verringern.1,4
Allerdings können gerade Adenokarzinome auch unabhängig von Tabakkonsum oder Schadstoffexposition entstehen: Das Tumorwachstum wird bei diesen NSCLC-Unterformen häufig durch sogenannte Treibermutationen stimuliert.5
Weitere Risikofaktoren für die Entstehung eines Lungenkarzinoms können eine berufliche Exposition gegenüber Schwermetallen, bestimmten Gasen, Asbest, Umweltverschmutzung, medizinische Strahlenexposition und spezifische Krankheiten wie eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) sein.1,4
Risikofaktoren für die Entstehung eines Lungenkarzinoms
mod. nach 1,4
Welche Symptome können auf ein Lungenkarzinom hindeuten?
Lungenkrebs im Frühstadium ist häufig asymptomatisch. Treten doch Symptome auf, sind diese oft unspezifisch, weshalb bei mehr als 50% der Betroffenen die Erkrankung erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird.1,4 Ein persistierender oder sich verschlimmernder Husten ist das häufigste Symptom bei Vorstellung. Zudem können gerade in späten Stadien Symptome vorliegen, die für das Vorhandensein von Fernmetastasen sprechen.1
Mögliche Symptome beim Lungenkarzinom
- Husten
- Atemnot (Dyspnoe)
- Schmerzen im Brustkorb (Thoraxschmerzen)
- Bluthusten (Hämoptysen)
- pfeifende Atmung (Stridor)
- Schluckstörungen (Dysphagie)
- Heiserkeit
- Armschwäche
- Schmerzen, z. B. Knochen- oder Kopfschmerzen
- Schwindel, neurologische Ausfälle, Verwirrtheit, Krampfanfälle
- Lymphknoten-Schwellung (oberhalb des Schlüsselbeins)
- Gelbsucht (Ikterus)
- Gewichtsverlust
- Schwäche
- Fieber
- Nachtschweiß
mod. nach 1
Lungenkrebs-Früherkennung in Deutschland
Der Stellenwert einer Lungenkrebs-Früherkennung wird in Deutschland weiterhin kontrovers diskutiert, ein nationales Früherkennungsprogramm ist bisher nicht implementiert. Da die Prognose des Lungenkarzinoms stadienabhängig und in frühen Stadien eine kurative Lokaltherapie möglich ist, ist laut aktuellen Leitlinien die Rationale für eine Früherkennung mittels Niedrigdosis-Computertomographie (Low-Dose-CT, LDCT) bei asymptomatischen Risikopersonen gegeben.1,4 Allerdings wird auch auf das Risiko von falsch-positiven Befunden und der Überdiagnostik von Karzinomen mit geringer Progredienz verwiesen.1
Nach positiven Nutzen-Risiko-Bewertungen durch verschiedene Institutionen stehen weitere Entscheidungsprozesse und Genehmigungen aus, mit dem Beginn eines nationalen Lungenkrebs-Früherkennungsprogrammes ist vor Ende 2024 nicht zu rechnen.1
Diagnose Lungenkarzinom: Mehrstufiges Vorgehen
Welche Diagnoseverfahren kommen beim Lungenkarzinom zum Einsatz?
Den Anfang der Erstdiagnose bildet meist ein ausführliches Anamnese-Gespräch zu Beschwerden, Lebensgewohnheiten, eventuellen früheren Erkrankungen oder möglichen familiären Vorbelastungen. Dieses Anamnese-Gespräch wird in der Regel gefolgt von einer erweiterten Diagnostik mit dem Ziel der Bestätigung der klinischen und/oder bildgebenden Verdachtsdiagnose.1,4
Diagnoseverfahren beim Lungenkarzinom gemäß aktuellen Leitlinien (Stand: November 2022)1,4
LABORUNTERSUCHUNGEN
- Laborchemische Untersuchung:
u.a. Blutbild, Elektrolyte, Nierenparameter, Leberparameter, Lactatdehydrogenase (LDH), Gerinnung
BILDGEBUNG
1. Bestätigung der Verdachtsdiagnose
- Erste Wahl: CT mit Kontrastmittel von Brusthöhle (Thorax) und Oberbauch oder Positronenemissionstomographie (PET) mit diagnostischem CT (PET-CT)
- Alternativ zum CT: Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel von Brusthöhle (Thorax) und Oberbauch
- Bronchoskopie: endoskopische Lungenspiegelung
2. Ausbreitungsdiagnostik
- Sonographie vom Oberbauch
- PET-CT oder Ganzkörper-MRT: bei kurativem Therapiekonzept
- endobronchialer oder endoösophagealer Ultraschall (EBUS/EUS): zur Abklärung von mediastinalen Lymphknotenmetastasen
- MRT vom Schädel: zur Abklärung von Gehirnmetastasen
- CT vom Schädel: zur Abklärung von Gehirnmetastasen
- Knochenszintigraphie: zur Abklärung von Knochenmetastasen
- CT vom Abdomen: einschließlich Nebennieren, unterem Leberrand und Becken; zur Abklärung von Viszeralmetastasen
GEWEBEUNTERSUCHUNGEN
- Gewebe-Entnahme: kann im Rahmen der Bronchoskopie oder des endobronchialen Ultraschalls erfolgen, alternativ durch transthorakale Punktion (Entnahme von außen durch die Brust)
- Histologische Untersuchungen: Mikroskopische Untersuchung des Tumorgewebes, um die Unterform des Lungenkarzinoms zu ermitteln
- Molekularbiologische Untersuchungen: Analyse des Tumorgewebes auf mögliche prädiktive Biomarker, z.B. Treibermutationen oder PD-L1-Expression
Stadieneinteilung beim Lungenkarzinom
Da das Krankheitsstadium neben anderen Faktoren einen wesentlichen Einfluss auf die Therapiewahl hat, muss beim Lungenkarzinom regelhaft eine Stadieneinteilung erfolgen.4 Dieses Staging bezieht außer den TNM- auch die UICC-8-Kriterien mit ein. Gemäß dieser Klassifikation ergeben sich durch bestimmte Kombinationen der Parameter „Größe des Primärtumors (T)“, „Beteiligung regionärer Lymphknoten (N)“ sowie „Vorliegen von Fernmetastasen (M)“ einerseits die Stadien I–IV und andererseits die Unterstadien a–c. Teils werden die Unterstadien noch weiter aufgeteilt.1
Molekulardiagnostik: nicht nur beim Adenokarzinom immer wichtiger
Bestimmte Treibermutationen und Proteine können beim NSCLC das Tumorwachstum fördern.5 Da für diese sogenannten Biomarker zunehmend zielgerichtete oder immunonkologische Behandlungsoptionen existieren, ist die molekulare Charakterisierung der Tumorzellen für die Therapiewahl essenziell.1
Molekulardiagnostische Methoden
Je nach Art des zu untersuchenden Biomarkers sind unterschiedliche Nachweis-Methoden möglich, oft spielen neben der generellen Durchführbarkeit auch Faktoren wie Kosten, Umlaufzeit (Turnaround-Time, TAT) und Sensitivität eine Rolle.6
Ist das Erbgut verändert (liegen Mutationen vor)?
Ist das Erbgut verändert (liegen Mutationen vor)?
Befinden sich Erbgutabschnitte an anderer Position oder sind sie verloren gegangen?
Sind bestimmte Eiweißstrukturen (Proteine) vorhanden bzw. in welcher Menge?
mod. nach 6
Der Nachweis von Mutationen kann mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) erfolgen.6 Je nach Methode lässt sich die NGS-Testung umfassend und flexibel einsetzen, ohne dass vorher Kenntnisse zur DNA-Sequenz nötig sind: Sie wird von der European Society for Medical Oncology (ESMO) beim fortgeschrittenen NSCLC mittlerweile routinemäßig empfohlen.7 PCR-basierte Verfahren sind zwar in der Regel einfacher und preisgünstiger, decken aber nur spezifische vordefinierte Zielsequenzen ab.6 So kann es sein, dass gerade seltene Treibermutationen nicht entdeckt werden.
Für den Nachweis von genetischen Rearrangements (beispielsweise Translokationen), Amplifikationen und Deletionen wird meist die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) verwendet, bei der markierte DNA-Sonden zum Einsatz kommen.6 Je nach Target kann die FISH auch durch bestimmte NGS-Verfahren oder durch die Immunhistochemie (IHC) ersetzt werden.6
Ein bekannteres Einsatzgebiet der IHC ist die Bestimmung des PD-L1-Status, bei der das Vorhandensein oder Fehlen des Checkpoint-Moleküls Programmed Death-Ligand (PD-L1) auf den Tumorzellen untersucht wird.6
Welche genetischen Veränderungen können beim NSCLC auftreten?
Treibermutationen können beim NSCLC dazu führen, dass zelluläre Signalwege dauerhaft aktiviert sind. Sie fördern so das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen.5,8 Mittlerweile sind zahlreiche solcher mit dem Tumorwachstum in Zusammenhang stehende Genveränderungen identifiziert worden.9 Ihre Häufigkeiten können je nach NSCLC-Unterform variieren: So weisen Adenokarzinome vermehrt Veränderungen in den Genen EGFR, KRAS und ALK auf, während bei Karzinomen mit plattenepithelialer Histologie vor allem Veränderungen in den Genen PIK3CA und FGFR1 vorkommen.9
NSCLC: Genetische Veränderungen und ihre Häufigkeiten beim Adenokarzinom
NSCLC: Genetische Veränderungen und ihre Häufigkeiten beim Plattenepithelkarzinom
NSCLC: Wann testen und was testen?
Auf Basis der zunehmenden Verfügbarkeit von zielgerichteten und Immuntherapien auch in frühen Stadien des NSCLC wurden die Leitlinien-Empfehlungen zur Molekulardiagnostik im Jahr 2022 angepasst.1,4
Molekulardiagnostik beim NSCLC: Wann testen und was testen?1,4
| Testung auf Treibermutationen | PD-L1-Diagnostik | |
| Operable Stadien | Testung empfohlen in den Stadien IB–IIIA Testung auf:
| Testung empfohlen in den Stadien II–III |
| Stadium III nach definitiver Radiochemotherapie | - | Testung empfohlen |
| Stadium IV vor Beginn einer medikamentösen Erstlinientherapie | Testung auf:
| Testung empfohlen |
Obwohl beim Adenokarzinom häufiger therapierelevante Treibermutationen auftreten als beispielsweise beim Plattenepithelkarzinom, sollten alle Patient:innen in den genannten Stadien unabhängig vom Subtyp getestet werden.1,4,8
Auch vor Beginn einer Zweitlinientherapie kann eine (erneute) Molekulardiagnostik angezeigt sein, um mögliche Resistenzmutationen zu identifizieren.1,4 Soll ein invasiver Eingriff vermieden werden, kann die Liquid Biopsy, bei der Tumormarker im Blut analysiert werden, eine Option darstellen. Da die Rate falsch-negativer Ergebnisse im Vergleich zur Molekulardiagnostik anhand von Gewebematerial erhöht ist, wird bei negativer Liquid Biopsy eine zusätzliche Gewebeentnahme empfohlen.1,4,10
Für die initiale Diagnose, histologische Befundung und Einleitung der Therapie ist die Gewebebiopsie weiterhin unumgänglich.
Therapieoptionen beim NSCLC
Die Behandlung des NSCLC erfolgt zunehmend personalisiert und ist abhängig vom Erkrankungsstadium sowie von Treibermutationen, immunologischen Markern, Histologie, Geschlecht, Allgemeinzustand, lungenfunktioneller Reserve und Komorbiditäten.1 Lokale-, systemische-, sowie medikamentöse- und nicht-medikamentöse-Therapiemöglichkeiten lassen sich unterscheiden. Teils kommen unterschiedliche Behandlungsansätze als Kombinationstherapie zum Einsatz.1
Operation
In frühen, lokal begrenzten Stadien kann der Lungentumor meist noch operativ entfernt werden, eine Heilung ist theoretisch möglich. Je nach Lage und Größe umfasst die operative Entfernung ein kleines Lungensegment (Keilresektion), einen Lungenlappen (Lobektomie) oder einen kompletten Lungenflügel (Pneumektomie).11 Unter Umständen kommt vor der Operation eine systemische, tumorverkleinernde – auch neoadjuvante – Therapie zum Einsatz. Wird eine systemische Therapie im Anschluss an die Operation gegeben, spricht man von einer adjuvanten Behandlung.1
Strahlentherapie
Bei der Strahlen- oder Radiotherapie werden Krebszellen mithilfe von Strahlen zerstört.12 Das genetische Material der Krebszellen wird geschädigt, sodass diese sich nicht mehr vermehren können und absterben. Um eine präzise Bestrahlung zu erreichen und so Schäden am umliegenden Gewebe gering zu halten, kommen häufig bildgebende oder computerassistierte Zielführungssysteme zum Einsatz.13 Zudem kann die Strahlendosis auf mehrere Einzelsitzungen (Fraktionen) aufgeteilt werden.
Chemotherapie
Bei der Chemotherapie werden Medikamente – sogenannte Zytostatika – eingesetzt, die bestimmte Zellteilungsprozesse hemmen.14 Dadurch sterben die sich häufig teilenden Krebszellen vermehrt ab, ihre unkontrollierte Vermehrung wird unterdrückt. Neben Krebszellen können auch teilungsaktive, gesunde Körperzellen wie Schleimhaut-, Haarwurzel- oder blutbildende Zellen betroffen sein. Verschiedene Klassen von Zytostatika existieren, die sich in Wirkweise wie Nebenwirkungsprofil unterscheiden.14,15
Zielgerichtete und Immuntherapie
Zielgerichtete Therapien und Immuntherapien richten sich spezifisch gegen bestimmte molekulare Charakteristika der Krebszellen, die mit dem Tumorwachstum assoziiert sind. Im Vergleich zur unspezifischeren Chemotherapie sind diese innovativen Wirkstoffe mit Vorteilen hinsichtlich der Wirksamkeit und Verträglichkeit verbunden.1,16 Lange wurden zielgerichtete und Immuntherapien nur im Stadium IV verabreicht. Inzwischen können sie je nach Art des Targets auch schon in den operablen Stadien als adjuvante Behandlung zum Einsatz kommen.4
Zielgerichtete Therapie gegen Treibermutationen
Das Target zielgerichteter Therapien sind Treibermutationen, welche DNA-Mutationen, Deletionen, Fusionen, Translokationen und Amplifikationen umfassen können. Zu den häufigsten therapierbaren Treibermutationen gehören Mutationen der Signalproteine KRAS (z.B. KRAS G12C) und EGFR (z.B. EGFR L858R).9 Zielgerichtete Therapien binden passgenau an ihre jeweilige Zielstruktur und blockieren so nachgeschaltete zelluläre Signalwege, die im Zuge der malignen Transformation außer Kontrolle geraten sind. Wachstums- und Vermehrungsprozesse der Krebszellen können somit zielgenau unterbunden werden.9,17
Immuntherapie
Teils können sich Zellen des Tumors gegenüber dem körpereigenen Immunsystem tarnen. Die Immuntherapie kann diese Tarnung aufheben, sodass die Krebszellen wieder als bösartig erkannt und daraufhin von Immunzellen beseitigt werden.18 Für das NSCLC sind verschiedene sogenannte Checkpoint-Inhibitoren zugelassen, die sich gegen die Zielstrukturen PD-1, PD-L1 oder CTLA-4 richten können.4
Therapie des NSCLC in den Stadien I–III
In den Stadien IA–IIB gehören die Operation, die Strahlentherapie und die Chemotherapie zu den empfohlenen Therapiemaßnahmen. Seit Kurzem sind auch Biomarker-basierte Therapien zugelassen. Es besteht übergreifend ein kurativer Therapieanspruch, das heißt eine Heilung ist möglich und wird angestrebt.1
Im Stadium III wird eine sehr heterogene Gruppe von Patient:innen zusammengefasst. Nicht in allen Fällen ist es lokal kurativ zu behandeln und häufig werden individuelle Therapieempfehlungen ausgesprochen – grundsätzlich besteht jedoch auch hier ein kurativer Therapieanspruch.1,4
Für nicht-kleinzellige Lungenkarzinome der Stadien I–III wird in der Onkopedia-Leitlinie mit Stand November 2022 folgende mögliche Therapiestruktur empfohlen:
Mögliche Therapiestruktur des NSCLC in den Stadien I–III (gemäß Onkopedia-Leitlinie, Stand: November 2022)1
STADIUM IA
- Operation oder
- bei Inoperabilität: präzise, bildgesteuerte (stereotaktische) Bestrahlung
STADIUM IB
- Operation, ggf. gefolgt von adjuvanter systemischer Therapie oder
- Stereotaktische Bestrahlung bei Inoperabilität
STADIUM IIA, STADIUM IIB
- Operation, gefolgt von adjuvanter systemischer Therapie oder
- Neoadjuvante systemische Therapie, gefolgt von Operation
STADIUM IIIA (IIIA1, IIIA2, IIIA3u)
- Operation, gefolgt von adjuvanter systemischer Therapie oder
- Neoadjuvante systemische Therapie, gefolgt von Operation
- Im Stadium IIIA mit N2-Befall und weiteren Risikofaktoren: zusätzliche Bestrahlung des Mediastinums
Stadium IIIA3, Stadium IIIB
PD-L1-negativ (PD-L1 <1%)
- Gleichzeitige Chemo-/Strahlentherapie oder
- Neoadjuvante systemische Therapie, gefolgt von Operation, gefolgt von Bestrahlung des Mediastinums oder
- Einleitungs-Chemotherapie, gefolgt von Chemo-/Strahlentherapie, gefolgt von Operation
PD-L1-positiv (PD-L1 ≥1%)
- Neoadjuvante systemische Therapie, gefolgt von Chemo-/Strahlentherapie, gefolgt von Operation oder
- Gleichzeitige Chemo-/Strahlentherapie, bei stabiler Erkrankung und PD-L1 >1% gefolgt von Erhaltungstherapie mit Immuncheckpointinhibitor
Stadium IIIA4, Stadium IIIB
- Gleichzeitige Chemo-/Strahlentherapie, bei stabiler Erkrankung und PD-L1 >1% gefolgt von Erhaltungstherapie mit Immuncheckpointinhibitor oder
- Einleitungs-Chemotherapie, gefolgt von Chemo-/Strahlentherapie, gefolgt von Operation
Stadium IIIC
- Gleichzeitige Chemo-/Strahlentherapie, bei stabiler Erkrankung und PD-L1 >1% gefolgt von Erhaltungstherapie mit Immuncheckpointinhibitor
Therapie des NSCLC im Stadium IV
Das NSCLC ist bei Metastasierung in der Regel inoperabel. Eine Ausnahme bilden Betroffene im oligometastasierten Stadium, z.B. mit solitären Nebennieren-, ZNS-, Lungen- oder Knochenmetastasen, bei denen ein potenziell kurativer Therapieansatz infrage kommt.1
Bei der Mehrzahl der Patient:innen im Stadium IV ist der Therapieanspruch jedoch palliativ.1 Therapieziele sind vordergründig die Verlängerung des Überlebens, die Symptomlinderung und der Erhalt der Lebensqualität.5 Seit einigen Jahren halten Biomarker-basierte Therapien Einzug im Praxisalltag.1,4
Mögliche Therapiestruktur des metastasierten NSCLC (gemäß Onkopedia-Leitlinie, Stand: November 2022)1
STADIUM IV OLIGOMETASTATISCH UND LUNGENTUMOR MAX. STADIUM IIIA3U
- Optimale Lokaltherapie (Primärtumor, Metastasen), gefolgt von adjuvanter systemischer Therapie oder
- Neoadjuvante systemische Therapie, gefolgt von optimaler Lokaltherapie (Primärtumor, Metastasen)
STADIUM IV
- Systemische Therapie in nicht-kurativer Intention
Immuntherapie beim metastasierten NSCLC ohne therapierelevante Treibermutation
Beim NSCLC im Stadium IV ohne therapierelevante Treibermutation ist der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren eine Option.1 Bei hoher PD-L1-Expression (Tumor Proportion Score, TPS ≥50%) können verschiedene PD-1- bzw. PD-L1-Inhibitoren als Monotherapie verwendet werden. Unabhängig vom PD-L1-Status ist zudem eine Kombination aus Immuntherapie und Chemotherapie möglich.1
Zielgerichtete Therapie beim NSCLC mit therapierelevanter Treibermutation
Beim NSCLC mit therapierelevanter Treibermutation – bspw. Veränderungen in den Genen KRAS, EGFR oder ALK – ist die Behandlung der Wahl in aller Regel die zielgerichtete Therapie.19 Die Wirkstoffe richten sich patientenindividuell nach der Art der vorliegenden Treibermutation. Wie aus der Abbildung ersichtlich, wurden über die Jahre verschiedene Substanzen zugelassen; von bestimmten Wirkstoffklassen existieren bereits unterschiedliche Generationen.1,20 Weitere Substanzen werden derzeit in klinischen Studien untersucht.1 Durch neue Zulassungen in den letzten Jahren hat sich die Prognose von Betroffenen mit Treibermutation deutlich verbessert.1
Mangel an zielgerichteten Therapien für bestimmte Treibermutationen und Resistenzen
Trotz dieser Fortschritte bleibt der medizinische Bedarf hoch: Für bestimmte Treibermutationen fehlen wirksame zielgerichtete Therapien oder die Entwicklung von Resistenzen schränkt die langfristige Wirksamkeit ein. Des Weiteren werden immer noch nicht alle Patient:innen regelhaft auf genetische Veränderungen untersucht.
RESISTENZMECHANISMEN AM BEISPIEL VON EGFR-TKI
Resistenzmechanismen23-25
Ca. 60% der Mechanismen einer erworbenen Resistenz sind bisher unbekannt. Bei einer Resistenzentwicklung kann der Tumor unter einer zunächst erfolgreichen Therapie erneut wachsen und/oder sich im Körper ausbreiten. Resistenzmechanismen unter zielgerichteten Therapien umfassen im Falle von EGFR z.B.:
- betreffen das Zielprotein direkt, z.B. die C797X-Mutation im EGFR-Gen
- der Wirkstoff kann seine Wirkung am Zielprotein nicht länger entfalten
- betreffen das Zielprotein nicht direkt, z.B. MET- oder HER2-Amplifikationen
- ein weiterer Signalweg wird aktiviert, der die Hemmung des ursprünglichen Signalweges umgeht
- aus einem NSCLC wird ein SCLC oder
- aus einem Nicht-Plattenepithelkarzinom wird ein Plattenepithelkarzinom
Bei Resistenzentwicklung und Progress unter der Erstlinientherapie wird eine Zweitlinienbehandlung nötig.1 Idealerweise existiert eine wirksame zielgerichtete Therapieoption für diese Therapielinie, allerdings ist das nicht immer gegeben. Immer häufiger werden sogenannte „hit hard and hit early“-Therapieansätze in Studien untersucht, die einer Resistenzentwicklung von Beginn an entgegenwirken sollen.22
Fazit für die Praxis
Beim metastasierten NSCLC hat es auf dem Gebiet der Biomarker-basierten Therapien in den letzten Jahren große Fortschritte gegeben. Verglichen mit der Chemotherapie hat dies zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose von Betroffenen geführt.1 Allerdings besteht weiterhin ein hoher medizinischer Bedarf in dieser Entität und so laufen derzeit klinische Studien, die weiterentwickelte Wirkstoffe, zielgerichtete Therapien gegen aktuell nicht therapierbare Treibermutationen, neue Wirkprinzipien oder Kombinationen verschiedener Wirkstoffe untersuchen.26 Eine breite Molekulardiagnostik bildet die Grundlage, um geeignete Patient:innen zuverlässig zu identifizieren.1,4
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Referenzen
