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DAS NICHT-KLEINZELLIGE LUNGENKARZINOM (NSCLC)

 

WIE WIRD DAS NSCLC BEHANDELT?

THERAPIEMÖGLICHKEITEN IM ÜBERBLICK

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, Patienten mit NSCLC zu behandeln. Die Maßnahmen lassen sich zum einen in lokale, d.h. örtlich begrenzte, und systemische, d.h. im ganzen Körper wirkende, Therapien und zum anderen in medikamentöse und nicht-medikamentöse Therapien unterteilen. Häufig werden verschiedene Behandlungsverfahren kombiniert angewendet („multimodales Therapiekonzept“).2 Die Wahl richtet sich vor allem danach, wie fortgeschritten die Krankheit und wie der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten ist.2

OPERATION

In frühen Stadien des NSCLC, wenn die Krankheit lokal begrenzt ist, kann der Tumor operativ entfernt werden. Dies kann nur ein kleines Lungensegment umfassen (Keilresektion), aber auch einen Lungenlappen (Lobektomie) oder – z.B. bei zentral gelegenen Tumoren – einen kompletten Lungenflügel (Pneumonektomie) betreffen, wobei die Lobektomie gegenüber der Pneumonektomie bei Möglichkeit bevorzugt werden sollte, vor allem aufgrund eines geringeren Risikos für Komplikationen und um die Lungenfunktion postoperativ besser zu erhalten.2,14 Eine Operation (in einigen Fällen die ablative Strahlentherapie) ist die zentrale Behandlungsform beim NSCLC, wenn es darum geht, den Patienten vollständig von seiner Krebserkrankung zu heilen (kurativer Therapieansatz).2

STRAHLENTHERAPIE

Bei der Strahlentherapie werden Krebszellen mithilfe von Teilchen oder Strahlen unterschiedlicher Wellenlänge zerstört. Die Strahlung schädigt das genetische Material der Krebszellen, sodass sie sich nicht mehr vermehren können und absterben.18 Tumoren können dadurch lokal behandelt werden, die Wirkung wird also nur im Bereich des Bestrahlungsfeldes erzielt.18 Allerdings können bei diesem Verfahren auch gesunde Körperzellen geschädigt werden. Die Strahlendosis wird anhand der Strahlenempfindlichkeit und der Lokalisation des Tumors festgelegt. Um Schäden an gesundem Gewebe gering zu halten, wird die Strahlendosis in der Regel auf mehrere Einzelsitzungen (Fraktionen) aufgeteilt.18

CHEMOTHERAPIE

Bei der Chemotherapie kommen Arzneimittel (Zytostatika) zum Einsatz, die den Zellzyklus verzögern bzw. verhindern und so die Zellteilung unterbinden.19 Dabei werden vor allem sich rasch teilende Zellen, wie z. B. Tumorzellen, angegriffen.19 Es existieren unterschiedliche Klassen bzw. Familien von Zytostatika, die sich in Wirkweise sowie Nebenwirkungsprofil unterscheiden.20 Zytostatika greifen nicht nur die Tumorzellen, sondern auch gesunde, teilungsaktive Zellen an und können daher Nebenwirkungen im gesunden Gewebe hervorrufen.19

ZIELGERICHTETE THERAPIEN

NSCLC-Patienten mit multiplen Metastasen hatten noch vor wenigen Jahren eine mittlere Überlebenszeit zwischen 8 und 12 Monaten.2 In den vergangenen Jahren konnte der Einsatz zielgerichtet wirkender Arzneimittel die Prognose vieler Patienten deutlich verbessern, da diese Substanzen einen relevanten Vorteil gegenüber der klassischen Chemotherapie mit Blick auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit aufweisen.2,21
Bei dieser vergleichsweise neuen Behandlungsform kommen unter anderem Kinasehemmer zum Einsatz, die Signalwege und Wachstumsfaktoren blockieren können. Kinaseinhibitoren können auch individuellen genetischen Veränderungen entgegenwirken. Die Folgen solcher genetischen Veränderungen äußern sich meist in übermäßiger Aktivität von Proteinen, die Wachstums- und Vermehrungsprozesse in menschlichen Zellen steuern, mit folglichem Kontrollverlust über die Zellzyklusprozesse.16 Eine wichtige Rolle spielen dabei Tyrosinkinaserezeptoren, die sich an der Oberfläche und im Inneren von Tumorzellen befinden. Zielgerichtete Arzneimittel binden passgenau an diese oder andere Proteine und blockieren sie.16 Dadurch verhindern sie die Weiterleitung von Wachstumssignalen in die Zelle.16 Auch gehören Gefäßwachstumshemmer (sogenannte Angiogenese-Inhibitoren), die die Versorgung von Tumoren mit Sauerstoff und Nährstoffen verhindern, sowie die Immuncheckpoint-Inhibitoren, die dem Immunsystem helfen, Krebszellen besser zu erkennen, zu der Gruppe zielgerichteter Therapien.
Abhängig von den genetischen Eigenschaften der Tumoren von NSCLC-Patienten lassen sich somit zielgerichtete Therapien patientenindividuell einsetzen. Zu diesen Therapien zählen monoklonale Antikörper und kleine chemische Substanzen, so genannte „small molecules“.16 Da sie gezielt das Tumorwachstum bremsen, beeinträchtigen sie im Vergleich zu einer Chemotherapie in geringerem Maße die Funktion gesunder Körperzellen. Entsprechend geringer sind in der Regel die Nebenwirkungen.22

Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper sind hochkomplexe, Y-förmige Proteine, die in lebenden Zellen hergestellt werden und hochspezifisch an bestimmte Moleküloberflächen (Epitope) binden. Eine Gruppe monoklonaler Antikörper stellen dabei die Angiogenese-Inhibitoren dar, die gezielt an so genannte Wachstumsfaktoren (z.B. VEGF, vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren) binden. Diese Wachstumsfaktoren sind für die Ausbildung von Blutgefäßen im Tumorgewebe des NSCLC wichtig.16 Eine weitere Gruppe von monoklonalen Antikörpern beim NSCLC sind die so genannten Immuncheckpoint- Inhibitoren. Immuncheckpoints sind wichtige Kontrollpunkte, die im menschlichen Körper sicherstellen, dass das Immunsystem keine körpereigenen Zellen angreift. Tumorzellen machen sich diese Immuncheckpoints zu eigen und können so der Abwehrreaktion des Körpers entgehen (Immunevasion). Beim Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren werden diese Schutzmechanismen der Tumorzellen blockiert und eine Abwehrreaktion des Immunsystems getriggert.24
Im Falle der Tyrosinkinaserezeptoren binden monoklonale Antikörper außerhalb der Zellen (extrazellulär) z.B. an den Rezeptor selbst oder an das Molekül (Ligand), das an den Rezeptor binden soll und blockieren so eine Signalweiterleitung. Dazu zählen z.B. Anti-EGFR-Antikörper, die extrazellulär an den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) binden, der in der Pathophysiologie des NSCLC eine wichtige Rolle spielt.23

Small Molecules

Unter den Small Molecules beim NSCLC bilden die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) die größte Gruppe. Sie blockieren im Zellinneren (intrazellulär) die enzymatische Aktivität des Tyrosinkinaserezeptors. Dadurch wird die Signalweiterleitung in das Zellinnere unterbunden.25 Zu den wichtigsten TKI beim NSCLC zählen EGFR-TKI und TKI, die gegen die anaplastische Lymphomkinase (ALK) gerichtet sind. Besonders die EGFR-TKI haben in den letzten 15 Jahren zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung dieser Patienten geführt.16

 

In diesem Stadium kann der Patient durch operative Entfernung des Tumors geheilt werden. Voraussetzung dafür ist aber, dass benachbarte Lymphknoten noch nicht befallen sind. Letztere werden in der Regel zusammen mit dem Tumor entfernt. Bei Patienten mit Adenokarzinom, die einen Tumor mit einem Mindestdurchmesser von 4 cm aufweisen, kann außerdem eine Chemotherapie im Anschluss an die Operation (adjuvante Chemotherapie) erwogen werden. Für den Fall, dass Patienten z. B. aufgrund von Begleiterkrankungen nicht operiert werden können, wird eine punktgenaue (stereotaktische) Bestrahlung des Tumors vorgenommen, die ebenfalls einen kurativen Ansatz verfolgt. Eine Bestrahlung wird auch bei Patienten nach einer Operation empfohlen, wenn der Tumor nicht vollständig entfernt werden konnte und eine Nachoperation nicht möglich ist.

Bei NSCLC im Stadium IIA/B sollte eine Operation erfolgen mit dem Ziel, den Patienten zu heilen. Im Anschluss daran (adjuvant) wird innerhalb von 60 Tagen eine Chemotherapie empfohlen. Diese Chemotherapie, in der Regel eine Kombination aus einer Platinkomponente und einem weiteren Zytostatikum, kann das Überleben verlängern. In manchen Fällen kann auch eine Chemotherapie vor der Operation sinnvoll sein (neoadjuvante Chemotherapie), z.B. wenn aufgrund von Begleiterkrankungen eine Chemotherapie nach der Operation nicht möglich ist oder der operative Eingriff zu umfangreich war. Wenn eine Operation z. B. wegen einer zu schlechten Lungenfunktion oder gleichzeitig bestehenden weiteren Erkrankungen nicht möglich ist, kann auch im Stadium II eine punktgenaue (stereotaktische) Bestrahlung durchgeführt werden.

Stadium III bildet ein sehr heterogenes Erkrankungsbild, bei dem häufig individuelle Therapieempfehlungen ausgesprochen werden. Hat sich der Tumor bereits über die Lunge hinaus in angrenzendes Gewebe ausgebreitet und/oder Lymphknoten in der Lunge oder an den Hauptbronchien befallen, verläuft die Therapie grundsätzlich so, wie für das Stadium IIA/B beschrieben. Zeigt sich im Zuge der Operation, dass Tumorzellen bereits Lymphknoten im Bereich zwischen den beiden Lungenflügeln befallen haben, sollte zusätzlich zu einer adjuvanten Chemotherapie eine Strahlentherapie durchgeführt werden. Sind beide Lungenflügel und umliegende Lymphknoten stark befallen und hat sich der Tumor bereits in umliegende Organe ausgebreitet, ist eine operative Entfernung im ersten Schritt nicht sinnvoll. Der Patient wird stattdessen in einem mehrstufigen Prozess zunächst mit einer gleichzeitig durchgeführten Chemo-/Strahlentherapie oder einer alleinigen Chemotherapie behandelt. Verkleinert sich unter dieser Therapie der Tumor, kann anschließend eine Operation erfolgen. Wenn vor der Operation keine Bestrahlung stattgefunden hat, ist sie in diesem Fall nach der Operation angezeigt.

Im Stadium IV hat sich der Tumor bereits in andere Organe ausgebreitet und Metastasen gebildet, sodass die Erkrankung in der Regel nicht mehr heilbar ist. Im Stadium IVa, also einer Metastasierung in einem einzelnen Organ, sollten Patienten im Rahmen eines multimodalen Behandlungskonzeptes therapiert werden, zu dem eine lokale ablative Therapie der Metastase gehört. Dies kann zum Beispiel durch stereotaktische Bestrahlung oder Operation erfolgen. Der ursprüngliche Lungentumor (Primärtumor) kann durch gleichzeitige Chemo- sowie Bestrahlungstherapie erfolgen (sogenannte definitive simultane Radiochemotherapie). Im Stadium IVb wird nicht mehr versucht, den Tumor oder Metastasen operativ oder mittels Bestrahlung zu entfernen. Stattdessen steht in der Behandlung dieser Patienten der Einsatz zielgerichtet wirkender Arzneimittel im Fokus. Dazu werden die Tumorzellen molekulargenetisch untersucht. Weist der Tumor genetische Veränderungen auf, die z.B. Gene des epidermalen Wachstumsfaktor- Rezeptors (EGFR) oder der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) betreffen, kommen zielgerichtete Arzneimittel wie EGFR-TKI oder ALK-TKI zum Einsatz. Gegenwärtig sind jedoch noch nicht für alle bekannten Treibermutationen zielgerichtete Therapien entwickelt worden. In der Therapieentscheidung, ob und inwiefern Patienten im metastatischen Stadium noch einer systemischen oder lokalen Therapie zuführbar sind, spielen die Begleiterkrankungen sowie der Allgemeinzustand eine wichtige Rolle. Falls der Allgemeinzustand schon sehr schwach ist oder relevante Begleiterkrankungen eine Therapie nicht zulassen, wird der Ansatz des „Best Supportive Care“ verfolgt, bei dem die Symptomreduktion und der Erhalt der Lebensqualität durch rein symptomatische Medikamente erzielt werden soll.

 

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Referenzen

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