Möglichkeiten und Herausforderungen der Präzisionsmedizin

 

 

Das Wichtigste auf einen Blick:

Die Krebsmedizin hat sich in den vergangen 20 Jahren rasant weiterentwickelt. Während lange Zeit nur die Wahl zwischen Operation oder Strahlentherapie sowie systemischer Chemotherapie bestand, rückte zunehmend das Bewusstsein in den Vordergrund, dass jede:r Patient:in einzigartig ist und jeder Krebs durch eine Vielzahl spezifischer, in ihrem Zusammenspiel komplexer Faktoren bestimmt wird. Auf Grundlage dessen macht es sich die Präzisionsmedizin zum Ziel, Patientengruppen mit spezifischen Biomarkern zu identifizieren, welche besonders von einer zielgerichteten Therapie profitieren könnten.1,2

Der Begriff Präzisionsmedizin kann sich auf verschiedene Ansätze beziehen: zielgerichtete Therapie, Immuntherapie oder Genomics. Allen diesen Konzepten ist jedoch das Ziel gemein, die medizinische Versorgung auf molekulare und ggf. auch Umwelt- und Lifestyle-Faktoren bestimmter Patientengruppen auszurichten. Mit der Absicht, Erfolgsraten moderner Therapien gegenüber vorhandenen Behandlungsoptionen im Sinne einer besseren Wirksamkeit bei weniger Nebenwirkungen zu optimieren, sollen Therapien individuell auf den/die einzelne:n Patienten:in und seine/ihre Krankheit zugeschnitten werden.2,3

Biomarker-gestützte Therapie

Die Biomarker-gestützte Therapie ist eine wesentliche Teildisziplin der Präzisionsmedizin und bildet auch in der Janssen-Forschung eine wichtige Säule. Biomarker können u.a. DNA-, mRNA- oder Protein-basiert sein:4,5

Treibermutationen:
Vorhandensein spezifischer, für das maligne Wachstum von Tumorzellen verantwortlicher DNA-Veränderungen

Proteinexpression:
Vorhandensein spezifischer Proteine auf/in Zellen oder in extrazellulären Flüssigkeiten

mRNA-Expression:
Vorhandensein spezifischer mRNA in Zellen oder extrazellulären Flüssigkeiten

Mikrosatelliteninstabilität (MSI):
Längenveränderungen innerhalb kurzer, repetitiver DNA-Sequenzen als Folge defekter DNA-Reparaturmechanismen

Tumor Mutational Burden (TMB):
Mutationslast von Tumoren → Gesamtzahl der somatischen und kodierenden Mutationen pro Megabase (Mb) des untersuchten Genoms

Epigenetische Biomarker:
z.B. spezifische Methylierungsmuster zellulärer oder zellfreier DNA

In der Regel handelt es sich bei Biomarker-gestützten Therapien um Antikörper – also Proteinstrukturen – oder „small molecules“ – chemische Verbindungen –, die mit hoher Spezifität an die jeweiligen Zielstrukturen binden und so bestimmte Prozesse inhibieren (anders als Antikörper können small molecules die Zellmembran durchdringen).6,7 Allerdings zählen auch radioaktiv markierte Peptide oder CAR-T-Zellen zu den Biomarker-gestützten Therapien, da sie sich das Vorhandensein bestimmter molekularer Faktoren zunutze machen. Durch das spezifische Wirkprinzip ergeben sich gegenüber vergleichsweise unspezifischen Behandlungen wie der Chemotherapie potenzielle Vorteile wie bessere Wirksamkeit und bessere Verträglichkeit.

 

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Tumoragnostische Ansätze

Verschiedene molekulare Alterationen können bei vielen unterschiedlichen Entitäten auftreten.23 Auf Grundlage dieses Umstands werden derzeit zunehmend tumoragnostische Therapieansätze untersucht: Zahlreiche sogenannte Basket-Studien laufen, in denen der Studieneinschluss auf dem Nachweis einer molekularen Veränderung (z.B. FGFR- oder RET-Alterationen, wie Genfusionen) und nicht auf einer bestimmten Tumorart basiert.23 Da − wie bereits erwähnt − die Wirksamkeit einer Biomarker-gestützten Therapie jedoch in verschiedenen Indikationen stark variieren kann, muss ein indikationsübergreifend gutes Ansprechen gewährleistet sein.

2017 und 2018 wurden zum ersten Mal in der Geschichte der Präzisionsmedizin in den USA zwei tumoragnostische Krebs-Medikamente für solide Tumoren mit einer hohen Mikrosatelliten-Instabilität oder Defekten in der Mismatch-Reparatur bzw. mit NTRK-Genfusionen zugelassen.23

Herausforderungen der Präzisionsmedizin

Auch wenn im Bereich der Präzisionsmedizin bzw. Biomarker-gestützten Therapie die Fortschritte in den letzten Jahren enorm waren und es sich um einen zukunftsträchtigen Ansatz handelt, besteht doch weiterhin Forschungsbedarf. So stellt sich momentan nur bei etwa 5-10% aller Tumorpatient:innen ein deutlicher klinischer Vorteil unter der Behandlung mit einer Biomarker-gestützten Therapie ein:1,8

  • lediglich ca. 25% der Patient:innen weisen eine derzeit bekannte, „sinnvolle“ molekulare Aberration auf
    • in ca. 50% der Fälle existiert ein geeignetes Medikament
      • nur bei etwa 50% der Patient:innen spricht dieses auch tatsächlich an

Da Krebs durch eine Reihe spezifischer, in ihrem Zusammenspiel komplexer Faktoren bestimmt wird, bedeutet das Vorhandensein eines bestimmten Biomarkers nicht automatisch, dass eine zielgerichtete Therapie auch auf jeden Fall wirkt.

Molekulardiagnostik und Biomarker-gestützte Therapien werden in Deutschland noch nicht flächendeckend eingesetzt, auch wenn sie für einige Indikationen, wie das Mamma- oder Lungenkarzinom, von Fachgesellschaften und in Leitlinien empfohlen werden.8 Im Rahmen einer Registerstudie wurde beispielsweise gezeigt, dass die Raten für molekulare Testung auf bestimmte Mutationen beim NSCLC (Plattenepithel-Histologie) im Jahr 2018 bei nur ca. 70% lagen.24 Derzeit bestehende regionale Unterschiede in der Verfügbarkeit von molekularen Tumorboards und Sprechstunden für personalisierte Medizin sowie Unterschiede in der Analysequalität verschiedener Labore müssen adressiert werden, damit sich Molekulardiagnostik und Biomarker-gestützte Therapien zukünftig weiter etablieren können. Ein kontinuierlicher Auf- bzw. Ausbau von Netzwerken und Infrastrukturen, u.a. mit dem Ziel der Zertifizierung/Akkreditierung von Laboren, wird nötig sein, um eine umfassende Verfügbarkeit mit standardisierter Qualität zu ermöglichen.8

Weiterhin muss mit zunehmendem Bedarf an molekularer Diagnostik auch die Rolle privater Anbieter definiert werden, welche in Deutschland z.T. schon molekulare Tests anbieten: Beispielsweise sollten Patient:innen eine molekulare Diagnose nicht unkommentiert erhalten, sondern − eingebettet in ein klinisches Setting − umfassend über die Bedeutung der Resultate aufgeklärt werden. Des Weiteren muss die Datensicherheit gewährleistet sein.8

Ärzte und Patient:innen werden bei der wachsenden Menge an neuartigen Medikamenten und dazugehörigen Companion Diagnostics zudem künftig den Überblick behalten müssen: Bei der Aufarbeitung und Einordnung wissenschaftlicher Informationen werden u.a. die Fachgesellschaften einen wichtigen Stellenwert einnehmen.

Fazit

Die Präzisionsmedizin macht es sich zum Ziel, Therapien auf Basis molekularer Faktoren optimal auf spezifische Patientengruppen zuzuschneiden und so die Erfolgsraten onkologischer Behandlungsansätze zu verbessern.1,3 In den vergangenen 20 Jahren hat es dramatische Fortschritte auf dem Gebiet der Biomarker-gestützten Therapie und somit auch der Präzisionsmedizin gegeben und auch in den kommenden Jahren wird sich diese Entwicklung fortsetzen. Die sich für Patient:innen ergebenden Chancen werden zwar begleitet von Herausforderungen für Wissenschaft, Gesundheitspolitik und behandelnde Ärzte − durch eine enge Kooperation aller Parteien sind diese jedoch überwindbar.

 

Quellen

  1. Personalisierte Krebsmedizin: Therapie nach Maß. MEDICA Magazin. 2018. Abrufbar unter: medica.de/de/News/Thema_des_Monats/%C3%84ltere_Themen_des_Monats/Themen_des_Monats_2018/Personalisierte_Medizin/Personalisierte_Krebsmedizin_Therapie_nach_Ma%C3%9F. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  2. „Der Anzug muss sitzen“ – individualisierte Krebstherapien. healthcare-in-europe.com. 2019. Abrufbar unter: healthcare-in-europe.com/de/news/der-anzug-muss-sitzen-individualisierte-krebstherapien.html Letzter Zugriff: 29.06.2020
  3. Precision Medicine Can Revolutionise Healthcare. Janssen EMEA. 2018. Abrufbar unter: janssen.com/emea/precision-medicine-can-revolutionize-healthcare. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  4. Warner JL, et al. Genome Med. 2016;8(1):113
  5. Taylor CR, Introduction to Predictive Biomarkers: Definitions and Characteristics, in Predictive Biomarkers in Oncology, S. Badve and G.L. Kumar, Editors. 2019, Springer. S. 3-18.
  6. Hochhaus A und Ernst T. Der Onkologe. 2019;25(Suppl 1):68–76
  7. Bode AM und Dong Z. NPJ Precis Oncol. 2018;2:11
  8. DGHO-Pressekonferenz „Qualitätsgesicherte Molekulardiagnostik in der Onkologie: zielgerichtet und integriert“. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO). Berlin, 15.01.2019. Abrufbar unter: dgho.de/aktuelles/presse/pressemeldungen/qualitaetsgesicherte-molekulardiagnostik-in-der-onkologie-zielgerichtet-integriert. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  9. Onkopedia-Leitlinie nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC). DGHO. Stand: Oktober 2019. Abrufbar unter: onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@guideline/html/index.html. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  10. Blakely CM, et al. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl; abstr 9009 & Poster Discussion Session). ASCO Annual Meeting 2017. Abrufbar unter: meetinglibrary.asco.org/record/145479/abstract. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  11. Otsubo K, et al. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl; abstr 9027 & Poster Session). ASCO Annual Meeting 2017. Abrufbar unter: meetinglibrary.asco.org/record/145729/abstract. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  12. Ramalingam SS, et al. Ann Oncol. 2018;29(suppl_8; abstr LBA50 & Proffered paper session). European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Annual Conference. Abrufbar unter: cslide.ctimeetingtech.com/library/esmo/browse/search/2BiL#2Ea3402ui. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  13. Papadimitrakopoulou VA, et al. Ann Oncol. 2018;29(suppl_8; abstr LBA51 & Proffered paper session). European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Annual Conference. Abrufbar unter: cslide.ctimeetingtech.com/library/esmo/browse/search/2BiL#2Ea3402ui. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  14. clinicaltrials.gov, Stand Juni 2020 [15] DocCheck Flexikon: Checkpoint-Inhibitor. DocCheck Medical Services GmbH. 2018. Abrufbar unter: flexikon.doccheck.com/de/Checkpoint-Inhibitor. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  15. DocCheck Flexikon: Checkpoint-Inhibitor. DocCheck Medical Services GmbH. 2018. Abrufbar unter: flexikon.doccheck.com/de/Checkpoint-Inhibitor. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  16. Dietrich B, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018;38:342-53
  17. Rosenberg JE, et al. J Clin Oncol. 2018;36(15_suppl; abstr 4504 & Oral Abstract Session). ASCO Annual Meeting 2018. Abrufbar unter: meetinglibrary.asco.org/record/160556/abstract. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  18. Narayanan S und Srinivas S. Ther Adv Med Oncol. 2017;9(1):33-45
  19. Krebs in Deutschland für 2015/2016. Robert Koch-Institut (Hrsg.) und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Berlin, 2019. Abrufbar unter: krebsdaten.de. Letzter Zugriff: 08.05.2020
  20. Mottet N, et al. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2020. ISBN 978-94-92671-07-3. EAU Guidelines Office. 2020. Abrufbar unter: uroweb.org/guideline/prostate-cancer/. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  21. Mateo J, et al. Eur Urol. 2017;71(3):417-25
  22. Zhang W, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2020;23(1):24-37
  23. Positionspapier - NTRK-Inhibitoren als sog. tumoragnostische Arzneimittel: Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO). 2020. Abrufbar unter: dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/ntrk-inhibitoren/tumor-agnostische-arzneimittel-20200113.pdf. Letzter Zugriff: 29.06.2020
  24. Griesinger F, et al. J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr e21236 (Publication only)). ASCO Annual Meeting 2018. Abrufbar unter: meetinglibrary.asco.org/record/162912/abstract. Letzter Zugriff: 29.06.2020